Polienos (Nistatina e Anfo B)

Retomando o tópico de ontem, um dos ani fungos são os chamados POLIENOS.

Estes podem ser: Nistatina ou  Anfotericina B

Mecanismo de Acção

1. Os polienos ligam-se aos esteróis (++ergosterol), destabilizando a integridade osmótica da membrana celular

2. Criação de poros desencadeia alterações na permeabilidade celular
- a saída de metabolitos e iões intracelulares (K+, Mg2+) essenciais à sobrevivência da célula
- a entrada de Na+ e água na célula que provocam a sua tumefacção e ruptura

3. Morte celular

Mecanismo de Resistência

Ocorre quando o fungo é capaz de alterar o ergosterol da sua membrana:
• redução do seu conteúdo;
• mutantes sem ergosterol -> substituição do ergosterol por um seu percursor (fecosterol, episterol), para o qual o antifúngico já não tem afinidade;
• Alteração da razão esterol/fosfolípidos;
- Impermeabilidade da parece celular à anfotericina B

NISTATINA

1º antifúngico a ser descoberto , isolado a partir do Streptomyces noursei, em 1950

• Polieno de estrutura e mecanismo de acção semelhante ao da Anf.B

• Espectro: actividade sobre fungos do género Candida, Torulopsis e Geotrichum

• Farmacocinética:
- Escassa absorção oral - uso restringido ao tratamento de candidíases superficiais ou do tracto digestivo
- Não é absorvido através da pele ou das mucosas -> aplicação tópica
- Excessiva toxicidade impede o uso sistémico
• Indicações: terapêutica e profilaxia de candidoses orais, esofágicas, vaginais e outras micoses mucocutâneas)

• Efeitos Adversos:
GI -> náuseas, vómitos e diarreia com ingestão
Pele -> reações de hipersensibilidade cutânea (ex: eritema, erupções)

ANFOTERICINA B

Produzida naturalmente pelo actinomicete Streotomyces nodosus (isolada em meados de 1955)

• Espectro: Largo; efectivo contra a maioria de micoses sistémicas:

• Leveduras clinicamente importantes como a Candida albicans e Cryptococcus neoformans
• Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis e Coccidioides immitis
• Aspergillus fumigatus, A. Flavus, Sporothrix schenckii
• Zigomicetes como Rhizopus spp.
• Mucor sp.

• Fármaco de escolha para a maioria das infecções fúngicas sistémicas pela sua potência e espectro alargado e + 50 anos de experiência clínica, mesmo com a toxicidade que apresenta e a introdução dos azóis sistémicos na década de 80.

• Indicações: infecções fúngicas invasivas graves e extensas.
• Uso hospitalar

• Farmacocinética:
Anfo B desoxilato: quase insolúvel em água -> suspensão coloidal
- Administração sistémica via IV (ligação proteínas plasmáticas >90%)
- não atravessa BHE (via intratecal em alguma meningites fúngicas)
- Excreção renal lenta (T1/2 =15 dias)

• Efeitos Adversos: Devem-se à ligação do antifúngico aos esteróis das membranas humanas (colesterol)
- Nefrotoxicidade
- Arrepios, febre e cefaleias; náuseas, vómitos, dores abdominais
- Arritmias/hipotensão (doentes c/ patologia cardíaca prévia); Broncospasmo/dispneia (doentes c/ patologia pulmonar prévia);

Interações:
- Antineoplásicos:  a nefrotixicidade e hipotensão associada à anf. B
- Corticóides:  a nefrotixicidade favorecendo a hipopotassémia (predispõe a disfunção cardíaca)
- Gicosideos cardiotónicos:  a nefrotixicidade , favorecendo a intoxicação digitálica
- Aminoglicosidos e outros fármacos nefrotóxicos (ex: Ciclosporina) -  a nefrotixicidade
- Flucitosina: sinergismo ->  toxicidade
- Imidazóis: antagonizam a atividade da anf.B
- Zidovudina:  a nefrotixicidade e mielotoxicidade

• Formulações lipídicas:
- desenvolvidas para reduzir a toxicidade da anfotericina B
- o veículo lipídico funciona como um reservatório de anf.B ->  a sua ligação às membranas celulares humanas e a sua toxicidade
- efeitos adversos semelhantes aos da formulação convencional, mas menos frequentes emenos intensos:
 Menor toxicidade
 eficácia
 utilização de doses mais elevadas
 mais dispendiosos: reservado para os doentes com I. Renal ; que não toleram a formulação convencional