Alilaminas

Terbinafina

Mecanismo de acção:

1. Bloqueiam a síntese de ergosterol via inibição da actividade da esqualeno epoxidase

2. O esqualeno não se transforma (esqualeno --x--epóxido de esq.---lanosterol---ergosterol), acumula-se na célula onde é tóxico, ocorre ruptura da membrana e morte celular

É uma alilamina sintética. É Fungicida.

Mecanismo de ação: Interfere com síntese do ergosterol (inibe esqualeno epoxídase; sist. P450).

Farmacocinética: absorção muito reduzida (5%) por via tópica; boa absorção oral; boa distribuição (lipofílica); acumula-se no tecido gordo e fixa-se ao estrato córneo da pele, cabelo e unhas.

Metabolização hepática e metabolitos inactivos eliminados pelo rim.

Uso clínico: uso restrito ao tratamento das dermatofitoses (onicomicoses e também corporal e pés).

Reações adversas: Raras. Dores de cabeça e perturbações gastrointestinais.

Interações: Sem significado. Necessidade de monitorização da função hepática.

Posologia:
 Oral (comp de 125 e 250 mg ) 250 mg/dia; insuficiência hepática e renal - ½ da dose oral
 Tópico - 1 a 2 x dia (creme, gel e solução cutânea)

Azóis

Retomando os antifungos:


Mecanismo de acção:

1. Bloqueiam a síntese de ergosterol via inibição da 14-desmetilase, enzima cit. P450 dependente que transforma o lanosterol em ergosterol,

2. A paragem da biossíntese de ergosterol para a membrana citoplasmática e acumulação de lanosterol,

3. Esta inibição e acumulação altera a fluidez da membrana, aumenta a permeabilidade e origina a rutura das cadeias de fosfolípidos,

4. Paragem do funcionamento de sistemas enzimáticos como das ATPases e sistemas de enzimas electrotransportadoras,

5. Inibição do crescimento do fungo e sua replicação.

A inibição do cit. P450 - efeitos adversos e interacções medicamentosas (ciclosporina, varfarina, indinavir, fenitoína, benzodiazepinas, anti-histamínicos e antidislipidémicos)

Mecanismo de resistência:

• Mudança/mutação na enzima esterol-desmetilase;
• Produção aumentada da enzima;
• Efluxo ativo do fármaco/entrada diminuida;
• Produção de esteróis de baixa afinidade

A resistência pode ser adquirida durante o tratamento e é CRUZADA entre os azóis (problema clínico significativo)! Prevalência crescente!

• Antifúngicos sintéticos com largo espectro de acção, boa disponibilidade oral e baixa toxicidade.

Divide-se em 2 grupos:
 - Imidazol
 - Triazol (1ª e 2ª Geração)
Têm o mesmo mecanismo de ação e espetro. No entanto, os triazóis têm um metabolismo mais lento e menor efeito sobre a síntese de esterol. Falaremos de cada um deles, numa outra altura!

Espectro de acção:

• Efectivos: C.albicans, C. tropicallis, C.glabrata, Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis e dermatófitos.

• Susceptibilidade intermédia: Aspergillus spp e Sporothrix Schenckii.

• Resistentes: Candida krusei e agentes de mucormicoses

• Sem actividade antibacteriana e antiparasitária.

Efeitos adversos: Bem tolerados

• GI, hepatotoxicidade, hipertensão, cefaleias, distúrbios visuais.

Interações:

• Cetoconazol e Itraconazol necessitam de pH baixo para serem absorvidos por via oral (cuidado com antiácidos e suplementos vitamínicos)

Polienos (Nistatina e Anfo B)

Retomando o tópico de ontem, um dos ani fungos são os chamados POLIENOS.

Estes podem ser: Nistatina ou  Anfotericina B

Mecanismo de Acção

1. Os polienos ligam-se aos esteróis (++ergosterol), destabilizando a integridade osmótica da membrana celular

2. Criação de poros desencadeia alterações na permeabilidade celular
- a saída de metabolitos e iões intracelulares (K+, Mg2+) essenciais à sobrevivência da célula
- a entrada de Na+ e água na célula que provocam a sua tumefacção e ruptura

3. Morte celular

Mecanismo de Resistência

Ocorre quando o fungo é capaz de alterar o ergosterol da sua membrana:
• redução do seu conteúdo;
• mutantes sem ergosterol -> substituição do ergosterol por um seu percursor (fecosterol, episterol), para o qual o antifúngico já não tem afinidade;
• Alteração da razão esterol/fosfolípidos;
- Impermeabilidade da parece celular à anfotericina B

NISTATINA

1º antifúngico a ser descoberto , isolado a partir do Streptomyces noursei, em 1950

• Polieno de estrutura e mecanismo de acção semelhante ao da Anf.B

• Espectro: actividade sobre fungos do género Candida, Torulopsis e Geotrichum

• Farmacocinética:
- Escassa absorção oral - uso restringido ao tratamento de candidíases superficiais ou do tracto digestivo
- Não é absorvido através da pele ou das mucosas -> aplicação tópica
- Excessiva toxicidade impede o uso sistémico
• Indicações: terapêutica e profilaxia de candidoses orais, esofágicas, vaginais e outras micoses mucocutâneas)

• Efeitos Adversos:
GI -> náuseas, vómitos e diarreia com ingestão
Pele -> reações de hipersensibilidade cutânea (ex: eritema, erupções)

ANFOTERICINA B

Produzida naturalmente pelo actinomicete Streotomyces nodosus (isolada em meados de 1955)

• Espectro: Largo; efectivo contra a maioria de micoses sistémicas:

• Leveduras clinicamente importantes como a Candida albicans e Cryptococcus neoformans
• Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis e Coccidioides immitis
• Aspergillus fumigatus, A. Flavus, Sporothrix schenckii
• Zigomicetes como Rhizopus spp.
• Mucor sp.

• Fármaco de escolha para a maioria das infecções fúngicas sistémicas pela sua potência e espectro alargado e + 50 anos de experiência clínica, mesmo com a toxicidade que apresenta e a introdução dos azóis sistémicos na década de 80.

• Indicações: infecções fúngicas invasivas graves e extensas.
• Uso hospitalar

• Farmacocinética:
Anfo B desoxilato: quase insolúvel em água -> suspensão coloidal
- Administração sistémica via IV (ligação proteínas plasmáticas >90%)
- não atravessa BHE (via intratecal em alguma meningites fúngicas)
- Excreção renal lenta (T1/2 =15 dias)

• Efeitos Adversos: Devem-se à ligação do antifúngico aos esteróis das membranas humanas (colesterol)
- Nefrotoxicidade
- Arrepios, febre e cefaleias; náuseas, vómitos, dores abdominais
- Arritmias/hipotensão (doentes c/ patologia cardíaca prévia); Broncospasmo/dispneia (doentes c/ patologia pulmonar prévia);

Interações:
- Antineoplásicos:  a nefrotixicidade e hipotensão associada à anf. B
- Corticóides:  a nefrotixicidade favorecendo a hipopotassémia (predispõe a disfunção cardíaca)
- Gicosideos cardiotónicos:  a nefrotixicidade , favorecendo a intoxicação digitálica
- Aminoglicosidos e outros fármacos nefrotóxicos (ex: Ciclosporina) -  a nefrotixicidade
- Flucitosina: sinergismo ->  toxicidade
- Imidazóis: antagonizam a atividade da anf.B
- Zidovudina:  a nefrotixicidade e mielotoxicidade

• Formulações lipídicas:
- desenvolvidas para reduzir a toxicidade da anfotericina B
- o veículo lipídico funciona como um reservatório de anf.B ->  a sua ligação às membranas celulares humanas e a sua toxicidade
- efeitos adversos semelhantes aos da formulação convencional, mas menos frequentes emenos intensos:
 Menor toxicidade
 eficácia
 utilização de doses mais elevadas
 mais dispendiosos: reservado para os doentes com I. Renal ; que não toleram a formulação convencional